武汉白鑫医学欢迎您的来访!咨询热线:027-81296308 | 手机版 | 关注我们

医学前沿

您现在所在的位置:网站首页 > 医学前沿 > 详细信息

生物物理学规则可用于预测药物抗性的适应范围

信息来源:未知 发布时间:2019-06-10 14:35 已阅读 [ ] 次
药物抗性的适应范围是阐明抗生素逃逸突变途径的得力工具。本研究基于生物物理学原则,找到了能够预测大肠杆菌(Escherichia coli)二氢叶酸还原酶(DHFR)抗甲氧苄氨嘧啶(TMP)的适应范围。实验研究了DHFR三个关键抗性突变位点的所有组合的酶活、结合能力、结构稳定性和胞内浓度,并将分析扩大到来自鼠型沙眼衣原体(Chlamydia muridarum)和格氏李斯特菌(Listeria grayi)的DHFR中。结果发现,通过减少对药物的亲和力获得的TMP抗性受制于催化效率的降低。抗性突变的蛋白稳定性也同时受到影响,排除了从单一分子位点对适应范围进行精确描述的可能性。动力学通量理论的应用,通过特定的体外蛋白分子性质组合,为定量预测抗性表型(IC50)提供了一套精确的模型。进一步研究发现,细胞内稳定态DHFR浓度受到GroEL/ES分子伴侣和Lon蛋白酶水平的调控,同时其IC50会成比例增长,这与模型是完全吻合的。本研究揭示了抗生素耐药性进化中的蛋白质量控制机制多效性的分子原理,这一原理可能会彻底打乱进化的结果。这些结果为抗生素和抗肿瘤治疗中的重要靶标,关键酶DHFR提供了一张综合定量的基因型-表型图谱。
 
DHFR作为一个药物代谢关键酶,除了影响到微生物对抗生素的耐药性之外,在人体中也有非常关键的作用。化疗药物甲氨蝶呤的代谢,就受到DHFR酶活的影响。甲氨蝶呤的疗效和DHFR的基因多态性相关,在选择化疗药物时,需要考虑进行相应检测。