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基因检测可预防严重的药物性皮疹

信息来源:未知 发布时间:2021-03-24 16:14 已阅读 [ ] 次

肿瘤基因检测网仅确定一项随机对照试验,该试验评估前瞻性药物遗传学筛查对减少与药物相关的皮肤反应的作用。该试验未报告肿瘤基因检测网的主要结局,包括长期评估,并且结局仅测量了长达六周的时间。根据试验结果,有中等质量的证据表明,在阿巴卡韦治疗之前进行前瞻性HLA-B*57:01筛查可能会降低临床诊断或免疫学证实的超敏反应的发生率与未进行前瞻性HLA-B*57:01筛查的药物相比。但是,由于证据仅限于与一种药物有关的一种基因的测试,因此肿瘤基因检测网无法得出广泛的结论。无法预测这种预处理测试的原理是否可以应用于不同的药物和不同种类的药物。缺乏用于评估前瞻性药物遗传学筛查以减少不良药物反应的RCT。严重的药物不良反应很少见,尽管RCT是研究干预效果的金标准,但它们并不是研究罕见的不良结局的最佳设计,尤其是在结局需要较长时间的情况下严重的皮肤不良药物反应后遗症。因此,需要一种新的方法来应对预防性遗传干预措施的影响。进一步的研究应探索基因测试,不同药物和药物类别中的种族变异性;研究应报告药物敏性幸存者的发生率和长期后遗症。核心结局指标将是有用的,并且指标应包括用于诊断超敏反应的已批准预定义临床标准。接受遗传风险评估的参与者可能会有很高的焦虑感,因此应该在相似的试验中进行评估。

药物可能会导致皮疹,其严重程度和发生率各不相同。由药物引起的皮肤反应很常见,通常被称为“药物引起的皮肤损伤”。它们可以表现出一系列临床表现,从轻度斑丘疹性皮疹到威胁生命的皮疹,如史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死症。最严重的超敏反应形式非常少见,但它们可能导致高达30%的死亡率。不太严重的超敏反应形式仍然很麻烦,可能会阻止人们服用本来有效的药物。迟发型超敏反应是T细胞介导的:通常在暴露于罪魁祸首药物后24至48小时,最多6周发生。药物引起的反应的发病机理涉及的机制仍知之甚少。然而,涉及免疫遗传和非免疫因素。最近的证据表明,可以在先前对罪魁祸首药物产生不良药物反应的个体中鉴定出药物特异性T细胞。迄今为止,据报道与人类白细胞抗原的遗传变异有最强的药物性皮肤损伤相关性。HLA是参与向免疫系统呈递抗原的细胞表面蛋白。它们由人类基因组中的大多数多态基因编码。但不同的遗传标记与不同人群的超敏反应相关,并且效应大小在不同种族之间也不同。同样,有证据表明,无论潜在的病因是什么,某些遗传因素都可能诱发药物性皮肤损伤。此外,不同严重程度的表型可能共享相同的诱发因素。超敏反应之间的相关报道,其中包括皮肤损伤和HLA基因的遗传变异。尽管有一些强有力的证据证明预处理基因分型的好处,但标准的临床实践并未包括对大多数药物进行的基因检测。基因测试存在潜在的伦理问题,例如对家庭成员的影响,意外发现以及数据的存储和访问。

最近的两项临床试验表明,预处理基因测试可以减少由抗艾滋病药物阿巴卡韦和抗癫痫药物卡马西平引起的严重超敏反应的可能性。对特定药物治疗有临床需求的患者可以根据基因测试进行分层。对危险标志物呈阳性的人没有开出罪魁祸首,而那些呈阴性的人则可以安全地服用感兴趣的药物。通过这种方式,与不进行基因检测但根据传统临床和生化方法决定药物选择的随机分组患者相比,在基因分型组中可能会降低严重药物皮肤反应的发生率参数。影响皮肤的药物不良反应很普遍。它们可能具有很高的发病率和死亡率,并且是全世界医疗保健系统的负担。如果能够使用简单的基因测试来预测这些反应,则可以通过以下方法之一来预防它们:通过开出替代疗法;通过通知患者和医疗保健提供者,以便在患者风险增加的情况下可以对其进行更密切的监视;通过通知药物开发商,以改善药物设计和未来药物开发。肿瘤基因检测网旨在评估当前的研究证据,以确定前瞻性药物遗传学筛查在减少与药物相关的皮肤反应方面是否有效。计划的审查方法已作为方案出版。评估前瞻性药物遗传学筛选对减少患者人群中与药物相关的皮肤反应的影响。肿瘤基因检测网仅包括随机对照试验。肿瘤基因检测网纳入被处方开具已知会导致皮肤迟发性超敏反应的处方药的参与者。接受任何年龄,性别和种族的任何环境的参与者。处方药包括但不限于:抗癫痫药,抗逆转录病毒药,抗痛风药和抗生素,例如β-内酰胺类和磺胺类药物。肿瘤基因检测网本应包括仅描述相关参与者子集的研究。评价中将记录只包括部分针对感兴趣人群的研究的决策,并且将进行敏感性分析,以评估决策对评价结果的影响。考虑使用所有可用的技术来确定与超敏反应相关的任何遗传变异的遗传测试,以确定个体基因型,并与不包括遗传测试的标准临床实践进行比较。干预是随机分配的基因测试。如果测试结果为阳性,则避免使用会引起超敏反应的药物。纳入旨在基于可能的不良皮肤反应进行基因分型的研究。排除以前曾服用过研究药物的任何参与者。

核心结局指标基于描述药物诱发的皮肤反应的临床分类的几篇论文,包括题为“免疫介导的药物诱发的皮肤损伤的表型标准化”的论文,以及RegiSCAR的论文的EVEREcutaneous甲dversereactions的联盟。肿瘤基因检测网评估临床定义的超敏反应,免疫学上证实的超敏反应以及长期后遗症。临床相关结果的完整列表,以及主要和次要结果之间的区别。严重的药物性皮疹的发生率的皮疹。发作后长达12个月的长期后遗症。接触药物三个月内因药物引起的皮肤反应住院。SJS/TEN。AGEP。HSS。死亡。HSS的其他术语包括:药物引起的超敏反应综合征,具有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应,药物引起的迟发性多器官超敏反应综合征和超敏反应。

截至2018年7月9日,Cochrane皮肤信息专家使用了基于肿瘤基因检测网已发布方案中MEDLINE战略草案的策略对以下数据库进行了搜索。没有单独搜索目标干预措施的不利影响。从肿瘤基因检测网确定的纳入研究中检查基因分型的不利影响数据,但肿瘤基因检测网没有发现基因分型的不利影响的证据。在评价中包括“调查结果摘要”表,该表总结主要和次要结果,以便进行基因检测与不进行基因检测的比较。两名评论作者独立评估通过搜索确定的出版物的所有标题和摘要,以评估其资格。然后评估所有在此初始阶段符合条件的论文的全文是否包括在内。阅读全文后发现无关的出版物被排除在外,并准备“被排除研究的特征”表以找出被排除的原因。通过讨论达成最终纳入试验的共识。独立地从所包括的研究中提取数据,并通过与第三作者的讨论解决分歧。将有关研究特征和方法的信息收集到标准化数据提取。在每个试验中独立评估偏倚的风险。肿瘤基因检测网使用Cochrane工具评估偏倚风险,该工具基于七个领域:随机序列生成;分配隐藏;参与者和人员失明;结果评估盲目;结果数据不完整;选择性结果报告和其他偏见风险。该工具允许将每个域的偏倚风险评估为“低”,“高”或“不清楚”。如有分歧,应征询另一位评论作者的意见。肿瘤基因检测网计划根据Cochrane系统干预评论手册使用统计方法。肿瘤基因检测网计划为连续数据计算具有95%置信区间的均值差,或实际上具有95%CI的标准化均值差,其中所有研究均使用不同但相似的量表来报告结果。对于二分数据,计算出CI为95%的风险比。

没有任何分析问题。如果在本次审查的更新中出现此类问题,计划采取适当的分析方法,以避免由于对参与者的重复观察,多次治疗或重复发生的事件而导致的分析错误。在以后的更新中,如果包括聚类随机试验,肿瘤基因检测网将考虑招聘偏见,聚类的基线可比性和聚类数量等问题,并确保使用适当的统计方法并考虑权重等。可能的不同类型的丢失数据。肿瘤基因检测网计划通过评估出版偏倚来处理缺失的研究,并通过评估选择性报告来应对缺失的结果。但这并不适用,因为评价中仅纳入一项研究。未报告肿瘤基因检测网的任何一项主要结局,而是报告超敏反应的一项结局,其中包括次要结局HSS和SJS/TEN。因此,为了处理丢失的数据,以获取有关审查结果的其他数据。肿瘤基因检测网没有收到回应,因此不知道结果是否可以衡量,因此无法将这些数据纳入肿瘤基因检测网的评价。如果有可能进行荟萃分析,计划使用I2统计量评估异质性的程度。将使用以下阈值来解释I2统计量:0%到40%=可能不重要;30%至60%=中等异质性;50%至90%=可能表示实质性异质性和75%至100%=相当大的异质性。由于只有一项纳入研究,因此无需评估异质性。如果将来在更新此评论期间可以进行符合条件的研究,肿瘤基因检测网将进行荟萃分析,报告I2统计信息,并一起解释这两个数据。计划通过使用漏斗图,Begg检验和Egger检验来评估出版偏倚。仅当荟萃分析中至少可以包含10个研究时才进行漏斗图不对称性测试。由于只有一项纳入研究,因此检验的功效太低,无法区分机会与真实的不对称性。因此,未对此进行评估。

如果有足够的研究并且没有显着的临床异质性,计划在荟萃分析中合成结果,并根据干预类型进行分层。假设是随机效应模型。如果事件很少发生,则采用随机效应方法可能不合适。按照Cochrane系统干预评论手册中的建议采取适当的荟萃分析方法,因为许多分析方法都不理想,在这种情况下,由于结果有偏见,置信区间太宽或功效太低,事件很少发生。方法的选择应以对照组风险,可能的治疗效果大小以及在组成研究中考虑到治疗和对照组参与者的数量平衡为指导。如果对照组有所不同,肿瘤基因检测网计划使用ReviewManager5软件进行单独分析。计划使用I2统计量评估异质性,如果发生实质性异质性,通过亚组分析来探究原因。考虑以下内容:参与者因素;和试验设计问题。由于肿瘤基因检测网仅纳入一项研究,因此无法评估异质性,因此亚组分析不相关。通过删除因偏倚风险而确定的方法学质量低的试验,来评估分析结果的稳健性。由于肿瘤基因检测网仅纳入一项研究,因此无法进行荟萃分析或敏感性分析。

对这五个数据库的搜索检索1790条记录。对纳入研究和相关评价的试验登记册和书目的检查未发现任何进一步的相关研究。删除重复项后,总共有1786条记录。肿瘤基因检测网根据标题和摘要排除1774条记录。获得其余12条记录的全文。排除九项研究。一项研究正在等待分类。没有发现任何正在进行的研究。纳入了一项研究,该研究在两篇论文中进行报道。只有一项研究符合肿瘤基因检测网的纳入标准。摘要信息可在纳入研究的特征中找到。这项研究是一项随机,前瞻性,双盲,多中心对照试验,纳入来自19个国家的265个中心的1956名参与者。参与者感染了1型HIV,并且以前没有接触过抗逆转录病毒药物阿巴卡韦。研究人群包括年龄在18至77岁之间的白人为主的男性和女性。最初的目标样本量为1578名参与者。这项研究得到葛兰素史克的支持。参与者被随机分配接受人白细胞抗原I类基因HLA-B*57:01的前瞻性药物遗传学筛查,或接受未经基因检测的标准护理方法。在前瞻性筛查组中,HLA-B*57:01阳性参与者被排除在阿巴卡韦治疗之外,以防止皮疹。接受不包含阿巴卡韦的主动抗逆转录病毒疗法的联合治疗。对照组所有患者均接受包括阿巴卡韦在内的积极抗逆转录病毒疗法的联合治疗,而未进行前瞻性HLA-B*57:01筛查。这些参与者进行了回顾性HLA-B*57:01药物遗传学测试。该研究包括从2006年4月至2006年9月的为期六个月的试用期内进行的六周观察期。该研究报告的主要结果是调查与对照组相比,基因分型组对阿巴卡韦的临床诊断过敏反应是否减少,并探讨经免疫学证实的超敏反应的发生率第一,第二和第六周进行超敏性评估。该试验未报告该评价的主要结果。就评价的次要结果而言,已报道HSS和SJS/TEN,但仅作为“超敏反应”下的综合结果。

在全文审查后,肿瘤基因检测网排除9项研究。排除的原因如下:未进行随机分组,或未根据基因型进行随机分组和肿瘤基因检测网计划调查的主要和次要结局未进行衡量中列出排除的全部原因。根据计算机生成的集中式时间表,将研究中的所有1956名参与者进行充分的随机分组。因此,分配给治疗组和对照组表明选择偏倚的风险较低。分配隐藏的方法代表了较低的偏见风险,因为它是由中央研究管理小组执行的,无需事先进行干预分配。该序列以四个块大小实现。根据种族进行分层,以确保两个审判部门之间的种族亚群保持良好的平衡,因为结局的风险因种族而异。处理充分,研究者,参与者和研究管理团队仍不知道参与者分配给治疗组或对照组的情况。因此,认为该研究具有较低的绩效偏差风险。在检测偏倚方面,评估人员不了解基因检测结果,研究人员使用带插图的指南和信息视频进行了培训。但是,超敏反应是由主要研究人员在募集地点诊断的,没有使用预定的临床标准,因此存在检测偏倚的风险。使用阿巴卡韦治疗但因各种详细原因而没有完整随访数据的参与者被排除在主要分析之外;因此,分析有损耗的风险。但通过对接受阿巴卡韦的全部意向性治疗人群的数据进行的几次敏感性分析,解决了因无法评估参与者而导致的潜在偏见。排除的百分比与超敏反应有关。敏感性分析的结果与初步分析的结果一致。

肿瘤基因检测网认为该研究报告偏倚的风险较低,因为已报告该方案的两个既定结果。由于只有一项纳入研究,因此无法评估研究之间的选择性报告。研究中没有其他潜在的偏见来源。该研究没有报告任何主要结局。该研究确实报告“超敏反应”,包括但不限于次要结局HSS和SJS/TEN。该研究表明前瞻性HLA-B*57:01筛查可以减少对阿巴卡韦的超敏反应的发生率。在筛查组中,经免疫学证实对阿巴卡韦过敏反应的发生率较低,临床诊断为对阿巴卡韦过敏反应的发生率也较低。但知道阿巴卡韦的某些潜在长期影响。为了确定干预措施的任何进一步效果,尝试与研究作者联系,以获取有关剩余的主要和次要结果的信息。肿瘤基因检测网没有收到回应,因此无法估算干预措施的任何进一步影响。肿瘤基因检测网的一项纳入研究没有报告肿瘤基因检测网感兴趣的两项主要结局:严重的药物性皮疹的发生率;和严重的药物性皮疹发作后长达12个月的长期后遗症。该研究解决肿瘤基因检测网第二和第四次继发结局的组合,即:SJS/TEN和HSS。根据中等质量的证据,与未进行前瞻性药物遗传学筛查相比,前瞻性HLA-B*57:01筛查可能会降低对阿巴卡韦的超敏反应的发生率。但超敏反应是由主要研究人员在募集地点诊断的,没有使用预定的临床标准,因此存在检测偏倚的高风险。HLA-B*57:01的携带者被排除在接受阿巴卡韦治疗之外;对照组的临床诊断为超敏反应的率为7.8%,而前瞻性筛查组为3.4%0.43,95%CI为0.28至0.67。此外,进行皮肤斑贴测试以确认超敏反应的诊断,并从接受阿巴卡韦中排除HLA-B*57:01的携带者,从而使免疫学确诊的超敏反应的诊断率从对照组的2.7%降低到零前瞻性筛查组。

纳入的研究不足以解决本评价的所有目标。尽管它确实提供与两个次要结局有关的数据,并且通常处于偏低风险中,但是要充分探索目标,则需要进行更多的研究。该研究是唯一评估基因测试在预测药物不良反应中的功效和安全性的随机对照试验。所包括的个体代表感兴趣的研究人群。但是,在未来的研究中探索种族变异性将是重要的,因为该研究主要针对白人人群。随访时间很短,没有关于药物敏性幸存者长期后遗症的信息。该研究未报告任何一项主要结局。此外,有关住院的信息,AGEP,也没有死亡报告。在针对与不同药物和药物类别相关的严重药物诱发的皮疹的基因检测方面,没有找到合格的证据。该评价中包括的研究具有足够的随机化方法以及分配隐藏方法。但是,纳入的试验未报告HLA-B*57:01阳性的55名参与者的特征,因此未接受阿巴卡韦治疗,因此未进行数据分析。有关该患者组中结局的信息将是有益的。由于主要研究者诊断出超敏反应而未使用预定的临床标准,因此存在检测偏倚的可能性。由于研究局限性,将证据质量降低一级。没有发现任何理由将其他GRADE域的证据降级。在审核过程中,没有发现任何潜在偏见的来源。肿瘤基因检测网仔细评估用于描述药物诱发的超敏反应的各种术语,并在文献检索中包括替代检索词。肿瘤基因检测网明确定义结局和患者亚组。由于在方案中仅包括RCT,因此未考虑其他研究设计。没有对搜索强加任何日期限制。与研究作者联系以提供其他数据,但是并没有产生任何其他信息。据肿瘤基因检测网所知,以前没有针对该研究问题的系统评价,并且仅有针对该研究问题的先前研究被包括为该评价中的唯一研究。由于只有一个已确定的RCT,有关前瞻性药物遗传学筛查对减少患者人群中与药物相关的皮肤反应的影响尚不确定。最近有几项研究报告可预测和预防严重皮肤不良药物反应的预处理基因测试的临床实用性。但研究不是随机对照试验,因此未纳入评价。他们使用过去几年中不良药物反应的历史频率数据来控制HLA等位基因筛查,这有助于预测和预防风险等位基因携带者中的不良药物反应。这些研究的结果与肿瘤基因检测网的审查结论一致。