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胃癌高通量测序临床应用中国专家共识

信息来源:未知 发布时间:2023-05-08 10:21 已阅读 [ 483 ] 次

共识 1:对考虑遗传性胃癌的患者或具有胃癌家族史的个体,使用 NGS 进行遗传性肿瘤相关基因筛查,并做到具体的遗传咨询(推荐等级:Ⅲ级)。

共识 2:胃癌分子分型有助于精准诊断和后续治疗选择,需要结合病理形态、IHC 和全面的 NGS 检测结果以明确分子分型,目前虽然临床指导意义尚有局限之处,但具有临床探索性研究的意义(推荐等级:Ⅲ级)。

共识 3:推荐对所有诊断为胃癌的患者,优先通过 IHC/FISH 判读 HER2 状态 ,可使用 NGS 检测ERBB2 基因扩增作为补充,有助于抗 HER2 靶向治疗,或者联合 ICIs 治疗晚期胃癌患者(推荐等级:Ⅱ级)

HER2蛋白由原癌基因 ERBB2 编码,13%~22% 胃癌患者出现 HER2 蛋白过表达或基因扩增,常用的检测手段包括 IHC 和 FISH。由于胃癌转移灶异质性较强,原发灶 HER2 阴性的患者,转移灶仍需检测 HER2 状态;对于复发性胃癌,HER2 的二次活检也非常必要。美国食品药品监督管理局(FDA)批准的 FoundationOne®CDx 判断胃癌 ERBB2 扩增的标准是肿瘤中二倍体拷贝数(copy number,CN)≥5。有研究证实,IHC 检测胃癌 HER2 阳性(IHC 3+)和 NGS 检测扩增具有 80% 的一致性(16/20),使用 NGS panel MSKIMPACT 检测与 IHC/FISH 联合判断 HER2 状态的一致性高达 100%(39/39)。ERBB2 基因扩增不能简单等价于 HER2 蛋白过表达,如 IHC 和 NGS 结果不一致需慎重解读,可尝试使用抗 HER2 靶向治疗。目前仍需前瞻性临床试验证实 NGS 检测 HER2 状态的临床价值。

共识 4:基于 NGS 检测全面评估晚期胃癌患者的 ERBB2 扩增状态,以及 RTK-RAS-PI3K 等通路耐药基因突变,有助于抗 HER2 靶向治疗及其他治疗方案的制定(推荐等级:Ⅲ级)。

除曲妥珠单抗治疗后 HER2 阳性丢失外,基因组突变可能导致抗 HER2 治疗耐药,而 NGS 是广泛检测突变的有力工具。有研究表明,包括 ERBB1( EGFR) 、 ERBB2、 EBBB3、 FGFR1、 NF1、 KRAS、PIK3CA 基因的 RTK-RAS-PI3K 信号通路突变与HER2 靶向治疗原发耐药相关,ERBB2、ERBB4、NF1突变及 CCNE1 扩增与抗 HER2 治疗继发耐药显著相关

共识 5:推荐对所有初诊的胃癌患者,优先使用IHC 判断 MMR,可使用 PCR/NGS 鉴定 MSI 状态(推荐等级:Ⅰ级)。

共识 6:选择合适的 NGS 方法(>300 个基因的panel)判断 TMB-H,有助于作为医生对胃癌患者采用 ICIs 治疗的参考(推荐等级:Ⅱ级)。

共识 7:NGS 既可以检测免疫治疗正相关的标志物,也可发现负相关和超进展的分子标志物,对携带负相关/超进展突变的患者不优先推荐免疫治疗,在接受免疫治疗时应密切观察和随访,具有临床探索性研究意义(推荐等级:Ⅲ级)。

除MSI-H 和 TMB-H 外,占胃癌 8.8% 的 EBV 阳性患者也可能从 ICIs 治疗获益。通过原位杂交技术 ISH 检测 EBER 是 EBV感染检测的“金标准” ,以包含 EBNA-1、EBNA-2、EBNA-3 和 BZLF1 共 4 个基因的 panel 检测 EBV 与EBER-ISH 相比,总体准确率高达 98.7%。另外,有研究证实在 360 例胃腺癌中突变率为 7.99% 的POLE/POLD1 变异也与 ICIs 治疗获益正相关,突变组 PFS 和 OS更长。关于疗效负相关标志物,虽然在肺癌或黑色素瘤中发现 B2M、JAK1/2、STK11 和 PTEN 突变可降低免疫治疗效果,但 STK11 突变并不是胃癌 ICIs 治疗的独立预后标志物。在 MSS 胃食管腺癌中,ICIs 治疗 TP53 突变患者比野生型 OS 更差。约 9% 接受免疫治疗的患者存在超进展,EGFR、MDM2、MDM4、DNMT3A 等基因突变与超进展相关,及时识别有助于患者治疗选择

共识 8:可先使用 IHC 初筛后再使用 NGS 检测NTRK 融合,若条件允许可同时提取组织中 DNA 和RNA,通过 NGS 并行测序直接鉴定 (推荐等级 :Ⅱ级)

共识 9:标准治疗失败的晚期转移性胃癌患者可通过 NGS 检测潜在标志物,如此前未进行 NGS 多基因检测,可考虑进行 NGS 检测寻找潜在治疗方案(推荐等级:Ⅲ级)。

共识 10:MRD 检测具有指导个性化辅助和巩固治疗的潜在价值,目前在胃癌中仍需要前瞻性、多中心、大样本临床试验证明其检测价值,建议临床医生在检测前就 NGS ctDNA 检测的局限性和费用情况与患者进行充分沟通(推荐等级:Ⅲ级)。

共识 11:对无法取得活检组织的患者,可通过NGS ctDNA 进行基因分型,检测 ERBB2 扩增作为参考(推荐等级:Ⅱ级)。

有研究表明,ctDNA 检测 ERBB2 扩增与组织检测 HER2阳性一致性为 91.07%。2022 版 CSCO 胃癌指南建议对无法取得活检组织的患者 ,通过 NGS 检测ctDNA ERBB2 扩增是可能有效的补充手段

共识 12:动态监测 ctDNA 水平有助于评估晚期胃癌治疗效果和耐药性,但缺乏足够证据表明依据NGS ctDNA 结果采取干预会改善预后,需要随机性临床试验验证其临床效用(推荐等级:Ⅲ级)

共识 13:建议对 NGS 检测获得的结果进行识别和分类注释,并匹配证据等级,形成可视化的循证报告。报告解读可采取多学科精准诊疗(MDT+MTB)模式,临床医生应结合 NGS 报告和患者具体临床表现、病理和影像结果等制定完善的治疗方案(推荐等级:Ⅱ级)。

共识 14:胃癌患者进行基因检测,肿瘤组织需先进行病理评估。当可检组织有限,序贯检测单一标志物或使用有限的分子诊断组合可能导致样本迅速耗竭时, 可使用合适的 NGS 技术同时识别 ERBB2 扩增、MSI、TMB 和 NTRK 融合(推荐等级:Ⅱ级)。

共识 15:在组织达不到 NGS 检测要求时,高质量深度测序的血液 ctDNA 是重要补充手段(推荐等级:Ⅲ级)。

共识 16:NGS 检测机构或中心应制定并执行完善的质量控制流程,符合分子诊断实验规范要求,列明质量标准及质量参数(推荐等级:Ⅰ级)。

共识 17:NGS 测序应选择正规的检测机构,该机构的各项检测流程需通过 CAP、CLIA 或 CNAS 资质认证,确保检测结果准确可靠(推荐等级:Ⅰ级)。